在中医理论中，“免疫”最早见于明代《免疫类方》中“免疫疫疠”，其意为免除疫病的危害，当时认为“疫”是传染性疾病；在西医学中，免疫是机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞，并维持机体内环境稳定的功能[1]。虽然在中医理论中，免疫一词出现较晚，具体内容也与西医有所差异，但在免疫调节方面有着悠久的历史和丰富的经验。《黄帝内经》中描述“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。正气是指机体抵抗疾病的能力，即免疫功能，正气的强弱体现了机体的免疫功能及抵御疾病的能力。扶助人体正气，有助于增强机体抵御疾病能力，从而提高机体免疫功能。

随着现代生活节奏的加快、压力倍增，人们普遍出现免疫力低下现象，亚健康状态逐渐被人们所重视，在全球范围内75%左右的人群处于亚健康状态[2-3]。亚健康临床多表现为焦虑、失眠、疲劳、精神萎靡等，机体长期处于亚健康状态会发展为多种疾病，导致生活质量下降[4-6]。处于亚健康状态的患者，其免疫球蛋白A（IgA）、IgG的浓度均明显低于正常水平，自然杀伤（NK）细胞数目、活性下降，机体的免疫系统严重受损[7-8]。

亚健康人群多为偏颇体质，分为气郁质、气虚质、阳虚质、血瘀质等[9-10]。其中，气虚质、气郁质在亚健康人群中所占比例分别为21.2%、13.5%，是亚健康发生的危险因素[11]。中医理论认为气对机体的生命活动和生长发育具有重要作用，是各类疾病证素的基础，是健康状态向疾病状态转变的重要环节，当正气虚损，邪气易趁机而入，损伤肌体免疫功能从而引起多种疾病[12-13]。因此，通过补气改善机体亚健康状态，增强机体免疫功能非常重要[14]。中医理论中“扶正培本”是以扶助正气、培补本元的补益之法，是调节机体免疫功能的重要作用机制之一[15-17]。

中药可以多层次、多途径、多靶点地调控机体免疫功能，因此，从中药中寻找有效、安全、稳定的免疫调节物质用于免疫系统相关疾病的治疗，亦是当前研究的热点[18]。补益类中药在治疗各种虚证、增强脏腑机能、提高机体细胞免疫和体液免疫，改善免疫功能具有重要作用[19]。

近年来，红芪作为补益类代表中药之一，因其具有广泛的免疫活性物质、能有效调控机体免疫功能现已成为现代研究热点。红芪应用历史悠久，药用价值高，来源于豆科植物多序岩黄芪Hedysarum polybotrys Hand. -Mazz.的干燥根，是甘肃道地药材。红芪以其具有复杂的化学‎成分、多重的药理作用及有效的治疗效果而备受关注。红芪含有多糖类、黄酮类、皂苷类等活性成分，具有免疫调节、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、防治糖尿病并发症等药理活性[20]。是中医临床常用的补气药之一，有“补气圣药”的美誉。

补气药在临床运用广泛，如党参侧重于补益肺脾之气，在补气的同时对造血功能也有显著的促进作用[21]；此外，当归以其甘润补血、辛散温通活血，被誉为“血中之气药”，适用于血虚证[22]；黄芪具有补脾益气之功，补气以升阳举陷，可以改善气虚和阴虚，临床主要用于气虚乏力、中气下陷、气虚水肿等[23]；红芪与黄芪的药理作用相似，在临床运用上常常互相替换，均具有益气固表、扶正固本等功效，红芪在改善气虚血瘀等方面效果显著。

近年来，通过研究将红芪替代补中益气经典方中的黄芪，发现含红芪的相应复方在提高免疫、抗免疫老化等方面优于含黄芪的相应复方，因此，在气虚、血瘀等防治及提高免疫指标方面，通常优先选用红芪[24-25]。

本文通过对国内、外红芪调节免疫作用相关研究进行梳理，并阐述其所涉及的作用机制，为补益类中药免疫学相关研究提供理论依据和科研思路。

1 对免疫器官的作用

1.1 脾脏

脾脏是机体最大的免疫器官，是机体启动免疫反应对抗全身病原体的重要部位，在维持机体免疫稳态中具有关键作用[26]。脾脏的组织细胞凋亡率、数量、超微结构及指数反映机体免疫功能的强弱。牛江涛等[27]通过建立免疫功能紊乱并受损的脾气虚大鼠模型，再分别ig红芪、炙红芪10.8 g/kg进行治疗，结果表明红芪与炙红芪均可增加大鼠脾脏指数，恢复大鼠免疫功能，相较于红芪，炙红芪的免疫调节作用更强。杨秀娟等[28]给小鼠ip环磷酰胺后，发现小鼠的脾脏明显萎缩、脾脏指数显著降低，随后ig红芪、黄芪、红芪-当归、黄芪-当归进行干预后，发现小鼠脾脏指数均有不同程度升高，提示红芪及其药对可以改善免疫器官，从而提高机体免疫功能。

1.2 胸腺

胸腺是机体T淋巴细胞分化、发育和成熟的场所，对于维持机体免疫平衡具有重要作用[29-30]。胸腺指数是反应机体免疫功能的重要指标。邵晶等[31]通过研究红芪水提物、醇提物对免疫抑制小鼠模型的影响，发现红芪水提物、醇提物均能提高小鼠胸腺指数，并且水提物的作用强于醇提物，水提物和醇提物成分中多糖质量分数分别为22.64%、42.15%，皂苷质量分数分别为7.68%、1.86%，推测多糖是拮抗免疫抑制作用的主要活性成分。韦艳霞[32]研究表明ig红芪多糖-3（Hedysari polysaccharide-3，HPS-3）100 mg/kg于小鼠14 d后，小鼠的胸腺淋巴细胞增殖反应增强、胸腺指数增加，通过胸腺细胞透射电镜观察，发现胸腺细胞数量目增加，表现出明显的分裂、增殖现象，说明HPS-3可以有效促进小鼠胸腺细胞增殖从而提高小鼠免疫功能。

1.3 骨髓

骨髓是免疫细胞生长、发育和成熟的场所，在免疫系统稳态维持和功能发挥方面具有关键作用[33]。近年来，恶性肿瘤发病率逐年升高，临床上常用的化疗药物及放疗等抗肿瘤疗法，会对正常的骨髓细胞活性造成不同程度的损伤，降低骨髓中的血细胞和免疫细胞前体的活性，引发骨髓抑制现象，进一步影响免疫功能，降低生活质量[34]。而补益类中药可以通过促进造血干细胞增殖、延缓造血干细胞衰老等途径，有效缓解化学药治疗所致的骨髓抑制现象。

杨秀娟等[28]使用红芪-当归5∶1、黄芪-当归5∶1干预血虚证小鼠，发现小鼠骨髓有核细胞、网织红细胞数目提高，外周血象中白细胞、红细胞及淋巴细胞的数量增加，具有拮抗骨髓抑制的现象，提示小鼠的免疫系统功能恢复。骨髓间充质干细胞（rBMSCs）是目前临床应用最广泛的干细胞，在多种创伤性、炎症性、自身免疫性疾病的治疗中具有突出效果，具有发挥免疫调节功能平衡机体免疫反应的作用[35]。赵良功等[36]研究发现HPS-1 50 µg/mL可以显著促进rBMSCs细胞的增殖和分化，增加钙化结节的数量和面积，从而提高机体免疫功能，表明红芪可进一步用于临床治疗骨质疏松等疾病。

1.4 肠道

肠道作为机体消化、吸收营养物质的场所，同时也是重要的免疫器官，处于机体免疫防御的最前线[37-38]。肠道黏膜上皮细胞是肠道免疫系统的重要屏障[39]。此外，肠道中含有大量肠道菌群能够激活巨噬细胞、树突状细胞（DCs）等免疫细胞，促进免疫因子的释放，从而在肠道中发挥免疫作用[40-41]。

肠道菌群的失调会破环肠道的免疫平衡。李国峰等[42]利用炙红芪12.6 g/kg干预脾气虚证大鼠后，发现其结肠内容物中乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸及总短链脂肪酸（SCFAs）的含量均显著升高，提示炙红芪可以通过调节肠道菌群，改善SCFAs代谢使其达到免疫平衡，从而增强机体免疫功能。SCFAs是肠道的重要代谢产物之一，可以增强肠黏膜屏障功能，在维持肠道稳态和调节免疫功能上发挥重要作用[43-44]。Kajita等[45]利用红芪-白术配伍的水提物干预免疫抑制小鼠，小鼠粪便、血清中IgG浓度提高，提示红芪-白术可以增强小鼠肠道的黏膜免疫系统。

2 对免疫细胞的作用

免疫细胞是参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞群，主要包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、DCs、巨噬细胞等[46]。红芪通过调节免疫细胞，提高免疫系统，从而达到治疗免疫相关疾病的目的。

2.1 T淋巴细胞

T淋巴细胞占外周血淋巴细胞总数的65%～75%，在机体免疫方面具有核心作用[47]。根据T淋巴细胞不同的标记特征和功能可分为CD4+、CD8+亚群，当T淋巴细胞亚群的数量及比例失调，机体免疫功能发生紊乱，从而引起一系列病理变化[48]。根据功能特性，T淋巴细胞可分为调节性T细胞（Tregs）、辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）等。

CD28是T细胞表面的协同刺激分子，在调节机体内T细胞的免疫耐受和免疫介导的组织损伤中发挥着重要作用[49]。杨思霞等[50]发现含红芪的益气养血汤、补中益气汤可以通过提高快速老化小鼠8（SAMP8）T淋巴细胞活化过程中CD28+分子表达及信号转导的重要激酶磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）蛋白表达，调节小鼠免疫功能，增强免疫细胞的活性。Zhang等[51]研究发现含红芪的补中益气汤可促进SAMP8小鼠T淋巴细胞的增殖，提高小鼠CD28 mRNA的表达。

2.1.1 CD4+ T淋巴细胞

CD4+ T淋巴细胞可以分泌活性因子促进B淋巴细胞、CD8+ T淋巴细胞成熟，从而发挥机体免疫效应[52]。在抗原入侵后，CD4+ T淋巴细胞被激活并分化为Th1、Th2及Tregs。其中Th1参与细胞免疫和超敏反应，Th2主要参与体液免疫，二者在体内维持一定的比例，处于动态平衡状态，共同参与机体免疫应答过程；Tregs是一种具有负向免疫调节作用的T细胞亚群，在调节机体免疫反应、建立免疫平衡中发挥重要作用[53]。张李峰等[54]研究发现红芪玉屏风散可以提高免疫抑制小鼠CD4+ T淋巴细胞总数，促进Th细胞向Th1分化，提示红芪对免疫低下小鼠恢复机体正常动态免疫平衡具有重要作用。万生芳[55]建立脾虚证大鼠模型，发现大鼠的CD4+ T细胞数量下降，免疫功能受到抑制，利用HPS进行干预后，小鼠CD4+ T细胞数量显著上升，表明HPS可在一定程度上促进CD4+ T细胞增殖，改善大鼠免疫状态。

2.1.2 CD8+ T淋巴细胞

CD8+ T淋巴细胞来源于骨髓，在胸腺内发育成熟[56]。CD8+ T淋巴细胞又称为CTLs，是控制肿瘤生长的关键免疫细胞，具有细胞毒性作用，通过释放细胞毒素如颗粒酶和穿孔素来杀死受感染或受损的细胞[57]。刘凯等[58]研究发现用当归红芪超滤膜提取物6.72 g/kg治疗12C6+重离子束辐射引起的免疫功能损伤H22荷瘤小鼠后，小鼠CD8+ T淋巴细胞数量增加、CD4+/CD8+的值升高，提示当归红芪超滤膜提取物可以调控机体免疫功能，纠正免疫系统紊乱。孙晓芬[59]用含红芪的玉屏风散含药血清干预SAMP8小鼠后，发现SAMP8小鼠CD8+ T淋巴细胞的数目显著提高，表明红芪玉屏风散对免疫功能具有调节作用。

‌2.1.3 CD3+ T淋巴细胞

CD3+ T淋巴细胞是所有T细胞的表面标志，是免疫调节与机体细胞产生自身免疫的基础，可代表T淋巴细胞的数量[60]。寇宁[61]利用HPS 200、100、50 mg/kg干预衰老小鼠，发现小鼠CD3+ T淋巴细胞的数目均提高，其中200、100 mg/kg效果最为显著、提示HPS可以改善衰老小鼠的免疫功能。CD3+ T细胞水平的下降表示T淋巴细胞减少，细胞免疫功能下降。张武德等[62]研究发现含有红芪的补中益气和益气养血方剂，均能提高免疫抑制小鼠CD3+ T淋巴细胞数量，提示含红芪的方剂可以调节机体免疫功能。

2.2 B淋巴细胞

B淋巴细胞在机体的适应性免疫中主要通过产生抗体、细胞因子及提呈抗原发挥免疫调节作用，B淋巴细胞的含量高低可反映机体免疫能力[63]。陈远兴等[64]通过红芪口服液治疗免疫抑制小鼠后，小鼠B淋巴细胞的增殖率显著增加，提示红芪可以增强免疫细胞的活性，提高机体的免疫能力。张李峰等[65]研究表明用红芪替换玉屏风口服液中的黄芪干预免疫抑制小鼠，可以显著促进小鼠B淋巴细胞增殖。桂曼曼[66]研究发现含红芪的益气养血汤、补中益气汤可以促进小鼠CD19+ B淋巴细胞水平增加，提示红芪可以调节细胞免疫。CD19+分子是B淋巴细胞的重要标记，促进B细胞的增殖、分化，在细胞免疫应答中发挥重要作用。

2.3 巨噬细胞

巨噬细胞广泛分布于全身的淋巴和非淋巴组织，是机体抵御病原微生物入侵的首要防线，可以有效吞噬病原微生物并将抗原信息呈递给T细胞，从而激活免疫反应，是参与机体固有免疫和适应性免疫的重要细胞。其功能状态也直接影响机体免疫应答的程度[67-68]。Yang等[69]采用复合酶结合超声波技术提取和分离HPS，得到的HPS-MC（质量分数为80%）可以显著刺激免疫抑制小鼠的巨噬细胞增殖，结果显示HPS表现出较强的免疫调节作用。胡萍等[70]研究发现红芪中总黄酮、多糖、总皂苷具有增强免疫抑制小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力的作用，可以减轻机体免疫抑制状态。卫东锋[71]建立免疫抑制小鼠模型并给予HPS 200 mg/kg进行干预，发现HPS可以增强小鼠巨噬细胞的吞噬作用，从而增强小鼠机体免疫功能。

2.4 NK细胞

NK细胞是人体固有免疫系统中最重要的细胞，占外周血淋巴细胞的10%～15%，主要来源于骨髓中的造血干细胞，广泛分布于外周血、肺、肝、脾、骨髓等部位，介导机体的非特异性免疫，具有对宿主的防御、免疫调节等功能[72-73]。胡燕等[74]研究发现红芪水提物、黄芪水提物均可以增加小鼠NK细胞杀伤活性，对免疫系统均有不同程度调整作用，但红芪水提物作用更显著，提示相较于黄芪，红芪可以显著调节免疫细胞活性，具有更强的免疫调节作用，因此，在临床上可以首选红芪作为治疗免疫相关疾病的药物。

王希玉等[75]利用HPS-1～3干预S180荷瘤小鼠，发现小鼠NK细胞的活性均显著增加，其中HPS-3的作用最强，HPS-1最弱，表明HPS-3可以显著改善机体的免疫功能，发挥机体自身的抗肿瘤免疫效应。姚宝泰等[76]研究表明红芪总多糖200 mg/kg可以显著提高环磷酰胺所致的免疫抑制小鼠NK细胞水平，减轻免疫抑制状态。

2.5 白细胞

白细胞是机体防御系统的重要组成部分，起源于骨髓造血干细胞，在骨髓及胸腺中发育分化后，通过吞噬作用和产生抗体等方式消灭入侵病原微生物，且具有特异性免疫功能，计算白细胞数量及比例是评估免疫功能的有效方法[77]。刘凯[78]研究发现经12C6+重离子束辐射后的H22肝癌荷瘤小鼠，其白细胞数量明显下降，免疫功能受到抑制，利用当归红芪超滤膜提取物治疗可以缓解白细胞数量下降，提示当归红芪超滤膜提取物具有调节H22荷瘤小鼠免疫作用的功效。杨秀娟等[28]利用红芪-当归配伍治疗环磷酰胺诱导的血虚小鼠，发现其可显著升高小鼠外周血象中白细胞的数量，对免疫细胞有一定程度的改善作用。马骏等[79]研究发现复方红芪颗粒剂可以明显提高环磷酰胺引起免疫功能受损小鼠的外周白细胞数，调节小鼠免疫功能。

中性粒细胞是人体外周血循环中占比最大的白细胞，占血液白细胞总数的50%～70%，是参与机体固有免疫应答的重要细胞[80]。中性粒细胞具有渗出性、趋化性和吞噬作用，是机体抵御细胞和真菌感染的第1道防线[81]。髓过氧化物酶（MPO）是中性粒细胞的特异性标志物，其水平与中性粒细胞的数量呈正相关，是中性粒细胞活化的指标。

施根根[82]研究证明红芪乙醇提取物具有显著治疗炎症性肠病（IBD）的效果，减少IBD大鼠中性粒细胞数量，抑制MPO的增加，从而起到免疫调节作用。向红[83]通过给予急性肺损伤（acute lung injury，ALI）小鼠红芪煎剂5.2、2.6、1.3 g/kg，发现5.2、2.6 g/kg组小鼠的中性粒细胞渗出显著减轻，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）蛋白表达水平降低，说明红芪可以抑制TNF-α等因子的释放，阻止中性粒细胞的募集和浸润，减轻炎症反应，延缓ALI病情的发展。

2.6 DCs

DCs是抗原提呈细胞，参与机体固有免疫和适应性免疫，具有抗原呈递和活化T细胞的功能[84-85]。Tsai等[86]研究发现与相同剂量的黄芪水提物相比，红芪水提取物对DCs表现出更显著的活化作用，可以促进DCs产生TNF-α，从而调节机体免疫，结果表明红芪的免疫调节作用优于黄芪。

3 对免疫细胞因子的作用

3.1 白细胞介素（ILs）

在白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子称为ILs。ILs是一类具有免疫调节功能的细胞因子，通过参与固有免疫应答、促进特异性免疫细胞的增殖分化等途径调节免疫反应[87]。IL-1主要由活化的单核-巨噬细胞产生，具有刺激T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖分化，增强NK细胞杀伤活性等作用。IL-2促进T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖分化，增强NK细胞活性，IL-2对于胸腺中Tregs的发育及外周组织中Tregs的调节、增殖和维持至关重要，具有维‪持Tregs功能所需的转录程序[88]。IL-4主要由CD4+ T细胞产生，可以调节T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖分化，促进Th2细胞的免疫应答，维持Th1细胞和Th2细胞的平衡。

田河等[89]研究表明HPS 50 mg/kg可以提高膀胱癌大鼠血清中IL-2含量，抑制膀胱癌大鼠肿瘤的生长，推测红芪可以通过释放肿瘤杀伤的生物因子，激活机体的免疫系统，从而增强抗肿瘤能力。陈雪娟等[90]构建免疫功能受损的围绝经期大鼠，利用玫瑰红芪当归水煎剂干预大鼠，结果显示大鼠血清IL-2含量提高，具有调节免疫功能的作用。

Zhang等[91]通过构建脾气虚大鼠模型发现其IL-6的表达显著上升，γ干扰素的表达显著下降，说明此时大鼠免疫功能紊乱，再用炙红芪和炙黄芪分别进行干预后，大鼠血清IL-6和γ干扰素的表达恢复到正常水平，说明炙红芪可以调控免疫因子表达，进而恢复脾气虚大鼠免疫功能，且炙红芪对免疫功能的调节作用强于炙黄芪。王昱[92]研究发现，红芪水煎液可以提高衰老小鼠血清IL-1、IL-2、IL-4含量，提示红芪在提高衰老小鼠免疫系统方面具有调节作用。

3.2 γ干扰素

γ干扰素主要由活化的T细胞及NK细胞生成，是细胞免疫应答的关键因子，可以刺激T淋巴细胞的增殖，增强DCs与T淋巴细胞间的相互作用，使Th数量显著增加，在免疫调节方面发挥重要作用[93]。张文君等[94]发现红芪玉屏风散可以通过提高SAMP8小鼠T淋巴细胞的γ干扰素的分泌水平，对细胞免疫起到正向调节作用，从而增强机体免疫活性。Xu等[95]研究发现HPS-3可以显著促进脾T淋巴细胞产生γ干扰素，从而促进淋巴细胞的活性，提示HPS-3具有免疫调节作用。张高林[96]用含红芪的补中益气汤干预SAMP8小鼠，发现红芪补中益气汤可以通过增强SAMP8小鼠γ干扰素的分泌水平，从而调节免疫功能，发挥抗免疫老化作用。

3.3 TNF-α

TNF-α主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和NK细胞产生，在免疫反应中起着重要作用，其含量异常升高会破坏机体免疫平衡，导致多种病理性损伤[97]。TNF-α表达增高可刺激IL-2等相关免疫细胞因子释放功能[98]。

Du等[99]通过构建胶质瘤裸鼠模型，经HPS 150、400 μg/mL干预后，发现胶质瘤裸鼠血清中TNF-α的表达显著提高‭，且低剂量效果最显著，提示HPS可以显著调节机体的免疫功能，通过影响TNF-α从而抑制肿瘤的发展。Li等[100]研究表明炙红芪、炙黄芪12.6 g/kg均可以降低脾气虚大鼠血清中TNF-α的表达，但炙红芪效果更为明显，结果表明炙红芪在调节机体免疫功能方面更有效。柳春玲等[101]给小鼠ip D-半乳糖构建免疫衰老小鼠，发现小鼠血清中TNF-α的表达异常升高，而ig HPS干预后，小鼠TNF-α水平下降，表明HPS可以拮抗机体免疫衰老过程，推测在一定剂量下，HPS可以纠正机体免疫失调，提高免疫功能。

3.4 血清溶血素

血清溶血素是B淋巴细胞在受到抗原刺激后分化为浆细胞，由浆细胞产生的免疫球蛋白，其含量反映了机体的特异性免疫反应水平[102]。血清溶血素含量通常用半数溶血值（half value of hemolysin，HC50）表示，其水平反映抗体生成的含量，是衡量机体体液免疫功能的重要指标。Liu等[103]研究发现经HPS提取物干预小鼠后，小鼠的HC50增加，提示HPS提取物中可能含有影响特异性免疫活性的物质，可以调节机体体液免疫。Wei等[104]用含红芪的补中益气养血汤、玉屏风口服液干预环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠，发现可以显著提高HC50，拮抗环磷酰胺对小鼠的免疫抑制作用。邵晶等[105]研究发现HPS可增加免疫低下小鼠模型的血清溶血素吸光度值，说明HPS具有提高小鼠特异性体液免疫的作用。

3.5 抗体

免疫球蛋白是人体免疫系统的重要组成部分，主要由B淋巴细胞生成，是反映机体免疫功能的重要标志[106]。IgA是最常见抗体之一，是黏膜防御屏障的重要组成部分，在固有和适应性免疫应答中发挥重要的作用[107]。IgG在体内免疫球蛋白中含量最高，其占总免疫球蛋白70%左右，具有降低人体感染发生率、中和毒素及免疫调理等作用；IgM是体液免疫反应中表达最早的免疫球蛋白之一，对疾病早期防治具有重要意义。颜春鲁等[108]研究发现用HPS干预免疫抑制大鼠后，大鼠血清中IgA、IgG及IgM指数升高，表明HPS可提高大鼠的免疫功能。郭建来等[109]通过将红芪-党参按照1∶1比例混合进行发酵后干预断奶仔猪，发现红芪与党参发酵物能提高断奶仔猪血清IgA、IgG的水平，提示红芪与党参对机体免疫功能有促进和调整作用。

3.6 补体

补体是重要的非特异性免疫因子，能够指导人体免疫维持免疫效果，补体水平降低会引发自身免疫系统功能失常。补体C3（complement 3，C3）是补体系统的重要组成部分，在补体经典途径激活、旁路激活途径中具有重要作用[110]。此外，C3是维持人体补体活性的重要枢纽，反映机体的免疫功能，对人体免疫能力调节有重要价值[111]。张玉豫[112]研究表明使用化疗药物对H22肝癌模型小鼠免疫功能造成损害，C3含量明显下降，利用当归红芪超滤物联合顺铂可以显著减缓化疗药物带来的不良反应，对C3的下降起到拮抗作用，减轻化疗药物对机体免疫器官的损害，改善机体免疫功能。刘凯等[58]利用当归红芪超滤膜提取物干预H22肝癌荷瘤小鼠，小鼠血清补体C3水平显著提升，上调γ干扰素、γ干扰素/IL-4含量，提示当归红芪超滤膜提取物可以调节机体的免疫功能损伤。

红芪对免疫器官、免疫细胞及免疫因子的免疫调节作用机制见图1。

4 信号通路

4.1 p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）

MAPK调控细胞的多种生理过程，包括生长、免疫、炎症和应激反应等，参与机体先天性免疫的启动、适应性免疫的激活等过程[113]。p38 MAPK是一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶的信号转导酶，能够调控促炎因子的释放，在维持机体稳态及调节免疫反应中具有重要作用[114-115]。徐静汶[116]研究发现红芪补中益气汤可以显著上调SAMP8小鼠血清中IL-2和γ干扰素含量，促进脾脏T淋巴细胞p38 MAPK蛋白的表达，从而增强免疫应答反应。孙美花等[117]研究发现含红芪的玉屏风散、含黄芪的玉屏风散均可以增加SAMP8小鼠体内脾脏T淋巴细胞p38 MAPK mRNA及其蛋白的表达，其中含红芪玉屏风散作用更为明显，具有显著的抗免疫衰老作用。

4.᠎2 PI3K/Akt

PI3K/Akt信号通路是调节细胞生长、增殖、分化、代谢的重要通路之一[118]。作为T细胞活化信号转导的重要激酶之一，在细胞存活、肿瘤发生及细胞凋亡等发挥重要作用，与Akt的磷酸化密切相关。大量研究证明通过调控PI3K/Akt信号通路可以改善免疫功能[119]。李纬等[120]研究表明含红芪的益气养血汤可以上调SAMP8小鼠的PI3K mRNA表达量，从而促进T淋巴细胞活化，改善SAMP8小鼠脾脏T淋巴细胞的免疫衰老状态。孙美花等[121]研究发现SAMP8小鼠的
PI3K mRNA及其蛋白表达均下降，给予含红芪的玉屏风散干预后，小鼠PI3K mRNA及其蛋白表达显著提高，提示含红芪的玉屏风散具有一定的延缓免疫衰老的作用。

4.3 核因子-κB（NF-κB）

NF-κB在机体免疫应答和炎症反应中发挥重要作用[122]。NF-κB信号通路被激活后可以促进多种炎症因子释放，并上调DCs的共刺激分子，诱导DCs的成熟和表达，上调的共刺激分子与细胞表面相应配体结合活化T细胞，激活机体免疫应答[123]。此外，研究表明，NF-κB通路与肿瘤发生、发展密切相关，可以促进肿瘤免疫逃逸[124]。

陈张敏[125]研究发现糖尿病肾病（DN）大鼠肾组织中NF-κB的表达升高，治疗组经过当归红芪提取物（当归-红芪1∶5）7.2 g/kg治疗后，大鼠NF-κB的表达下降，表明当归红芪提取物可以通过拮抗DN大鼠肾组织中NF-κB基因和蛋白的表达，从而延缓DN的进展。此外，糖尿病视网膜病变（DR）作为糖尿病最常见的眼部微血管并发症，已成为威胁DM患者健康及致盲的眼科疑难病，HPS 150、100、50 mg/kg均能抑制糖尿病模型大鼠视网膜组织中NF-κB的表达，阻断DR，其中高剂量效果最为显著[126]。红芪的免疫调节作用信号通路见图2。

5 结语与展望

机体免疫系统具有免疫监视、防御、调控的作用，是机体抵抗外界侵袭的天然屏障，能够有效防止病原微生物入侵，从而维持机体内环境的相对稳定[127]。免疫系统的正常运转对机体具有重要意义，积极正向的免疫调节作用是机体增强抗病能力的有效途径，对机体的健康发挥重要作用。近年来，心血管疾病和癌症等发病率逐渐上升、亚健康人口逐渐增多，其主要原因之一就是机体免疫功能失调，这很大程度上推动了对免疫调节作用的研究[128]。

红芪最初列为黄芪项下，随着发展需要被单独列出，因此二者具有相似的活性成分及药理作用，但大量研究显示，红芪在免疫调节作用方面疗效显著优于黄芪。目前，关于红芪免疫调节作用的研究多与经典名方及具体的疾病相联系，主要围绕在经典名方的基础上加减药味、创新剂型，以便更好地用于临床[129]。益气养血汤、补中益气汤、玉屏风散等以红芪替代黄芪为君药的经典复方在提高免疫力的功效方面也已得到验证，且在发挥免疫调节作用红芪优于黄芪[130]。

扶正抑瘤颗粒是以红芪为君药的复方制剂，具有提高食管癌患者红细胞免疫功能，降低红细胞黏附免疫复合物花环率，纠正机体免疫功能紊乱，诱导肿瘤细胞凋亡的作用[131]。此外，红芪还可以通过调控机体免疫功能治疗多种疾病。溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）引起的炎症反应与机体的免疫功能具有密切的关系，水提取物及醇提物可以通过降低机体TNF-α、IL-6水平，升高IL水平等机制治疗UC[132]；肿瘤的重要发病原因之一是IL-6、IL-10等细胞因子的异常表达导致机体处于免疫抑制状态，红芪可以通过调控免疫细胞，降低免疫抑制因子分泌水平，增强机体抗肿瘤免疫应答反应。HPS可以显著抑制肿瘤体积，减少肿瘤组织外周血IL-2、IL-10分泌、肿瘤组织中CD4+、CD25+、叉头框蛋白P3+、Treg细胞水平，提高CD4+ T细胞数量，进而提高免疫功能，发挥抗肿瘤作用[133]。

补益类中药是中医养生保健的物质基础，作用广泛，靶点多元，不仅可用于临床病证的防治，还可用于调理机体功能，对于免疫力的提高具有独特优势。红芪作为具有代表性的补益药之一，活性成分多样，其中多糖类、黄酮类及总皂苷是红芪发挥其免疫调节作用的主要活性成分，可以促进机体免疫功能与生活质量的提高[134]。基于红芪在免疫调节作用方面的研究和实践基础，现已开发出红芪口服液[66]等产品。

红芪药用历史悠久，治疗效果突出，在临床应用广泛。根据近几年红芪药理作用及临床应用的研究，发现红芪可以治疗糖尿病及其并发症、抗肿瘤[135]、改善肝纤维化[136]、减轻葡萄膜炎[137]，对糖尿病心肌病、急性心肌梗死和脓毒症心肌病的心肌损伤具有保护作用[138]，可以预防或治疗神经退行性疾病[139]，促进骨骼肌细胞增殖，增强机体免疫功能等，具有较高的药用价值和开发前景。目前，对于红芪在免疫调节作用方面的研究逐渐深入，但缺乏结合代谢组学、基因组学、转录组学及毒理学等多组学方法全面评价其对机体免疫功能的影响。此外，文献中关于多糖、总皂苷及总黄酮成分的研究较多，红芪其他成分对免疫调节作用的研究还需进一步挖掘。

补益类中药药理作用广泛，并且大多食用安全，属于药食同源中药，在中药保健领域的发展前景十分广阔，可作为特色资源开发更多相关功能性产品。药食同源是中医药特有的健康理论，是中医药理论与饮食文化的结合，药食同源产品是中医药中独具特色的重要健康产业[140]。当前市面上已经有红芪保健酸奶[141]、红芪多糖保健果汁饮料[142]、红芪叶绿茶[143]等相关产品的制备研究，提示红芪可作为潜在的药食同源中药，开发更多的功能性产品。为了更好地挖掘补益类中药的功效，拓展其在药食两用方面的应用，今后还需开展大量基础与临床研究，将科学研究与产品开发紧密结合起来，这对于补益类中药在保健食品领域的研制与开发、促进中医药的现代化发展具有重要意义。

来 源：燕羽婷，李昕蓉，李 岩，符凯润，谢鑫明，魏小成，何军刚，李成义．补益药红芪免疫调节作用机制研究进展 [J]. 中草药, 2024, 55(16): 5656-5668.